15 Nisan 1959’da Paddington, Londra'da dünyaya geldi. Babası Eric Thompson, The Magic Roundabout isimli radyo programının sunucusu olarak tanınan bir aktör, annesi Phyllida Law ise İskoç bir aktristi. Kızkardeşi Sophie Thompson da oyuncuydu. Thompson, Camden School for Girls'de eğitimini tamamladıktan sonra Cambridge'teki Newnham College'da İngiliz Dili ve Edebiyatı okudu. Kolejde Footlights isimli komedi kulübünün de üyesi ve başkanıydı. O dönem daha sonraları aktör olarak ün yapacak olan Hugh Laurie'yle flört eden Thompson, eğitiminini tamamlar tamamlamaz oyunculuğa başladı. Me and My Girl müzikalinde Robert Lindsay'le beraber oynadıktan sonra BBC için hazırlanan Fortunes of War isimli dizide oyunculuk yaptı. Dizideki oyuncu arkadaşı Kenneth Branagh'la 20 Ağustos 1989'da dünya evine girdi. Çift, Henry V, Dead Again, Much Ado About Nothing filmlerinde de başrolleri paylaştılar.

Thompson'ın sinemadaki ilk deneyimi ise 1989 yılında The Tall Guy filmiyle oldu. Yıldızı arka arkaya çevirdiği Henry V, The Winslow Boy, Impromptu, Dead Again, One Hugs, the Other Doesn't ve Cheers filmleriyle iyice parlayan oyuncu için 1992 yılı dönüm noktası olacaktı. Zira yönetmen James Ivory'nin kamerasının karşısında Anthony Hopkins'le çok başarılı bir ikili olmuşlardı. Margaret Schlegel rolüyle en iyi kadın oyuncu oskarını ve Golden Globe ödülünü kucaklayan Thompson'dan tüm sinema eleştirmenleri övgüyle söz ediyorlardı. Howards End'i Much Ado About Nothing ve Peter's Friends gibi filmler takip etti. Anthony Hopkins'le kamera karşısındaki uyumları James Ivory'nin yeni projesi için yine ilham kaynağı oldu. Kazuo Ishiguro'nun romanından Ruth Prawer Jhabvala’nın senaristliğinde beyaz perdeye aktarılan Günden Kalanlar (The Remains of the Day) büyük ilgi topladı. 8 dalda Oscar'a aday gösterildi ve Thompson'ın drama dalındaki başarısını iyice pekiştirdi.

1993'te yine iddialı bir yapımla izleyiciyle buluştu Thompson. Gareth Pierce rolünü canlandırdığı In the Name of the Father'da Daniel Day-Lewis'le kamera karşısındaydı. Jim Sheridan'ın Gerry Conlon'ın özyaşam hikayesini beyazperdeye aktardığı bu otobiyografik yapım, 7 dalda Oscar'a aday gösterilmişti. 1994 yılında The Blue Boy isimli filmde başarılı bir performans gösterdikten sonra, aynı yıl My Father the Hero ve başrollerini Arnold Schwarzenegger ile birlikte paylaştığı Junior adlı yapımlarda oynadı. 1995'te, Jane Austin'in ünlü romanı Sense and Sensibility'yi senaryolaştırıp başrolde oynadı. Thompson, Ang Lee'nin yönetmenliğinde gerçekleştirdiği başarılı performansıyla göz doldurdu ancak bu kez senarist olarak Oscar'ın sahibi oldu. Bu da hem bir oyuncu hem de senarist olarak Thompson'ın sinema kariyerini taçlandırdı.

Kenneth Branagh'dan boşandıktan sonra bir süre film yapmayan ancak 1997'de Hospital isimli TV dizisinde rol alan Thompson, daha sonra The Winter Guest, Primary Colors, Judas Kiss ve Maybe Baby filmlerinde rol aldı. 2001 yılında HBO için çekilen Wit isimli dizide ölmekte olan bir kanser hastasını canlandırdığı rolüyle oldukça başarılı bulundu. Oldukça iddialı TV projelerinde her rolün altından başarıyla kalkan Thompson, Mike Nichols'ın yönetmenliğini yaptığı ve tüm dünyada büyük ilgiyle karşılanan Angels In America'da Al Pacino'yla başrolleri paylaştı. Emmy ödüllü dizi aynı zamanda beş dalda Golden Globe ödülünü de kazanmıştı. 

İngiliz romantik komedilerinin sevimli yüzü Hugh Grant ve Liam Neeson, Colin Firth, Keira Knightley'li oyuncu kadrosuyla göz dolduran Love Actually, 2003’te büyük gişe başarısı getirdi. 2004'te Harry Potter and the Prisoner of Azkaban, 2005'te Nanny McPhee, 2006'da Stranger Than Fiction'dan sonra serinin üçüncü filmi Harry Potter and the Order of the Phoenix'te rol alan Thompson, 2008'de Brideshead Revisited adlı filmde oynadı. 2012'de Siyah Giyen Adamlar (Men in Black) serisinin 3. filminde Ajan O rolünde oynadı. Yine o yıl, Tom Hanks'le birlikte Saving Mr. Banks filminin başrolünü paylaştı ve Mary Poppins'in yazarı P.L. Travers'ı canlandırdı. Effie Gray ve Bridget Jones'un Bebeği filmlerinin senaryosunu yazdı.

1989'dan 1995'e kadar aktör ve yönetmen Kenneth Branagh'la evli kaldı. Ayrılığından sonra bir başka oyuncu Greg Wise ile birlikte olmaya başladı ve çift 2003'te resmen evlendi. Thompson'ın 1999 doğumlu Gaia Romilly adında bir kızı, 2003'te evlat edindikleri aslen Ruandalı Tindyebwa Agaba adlı bir oğlu vardır.